Les cellules immunitaires et les organes lymphoïdes

Les cellules immunitaires sont caractérisées par les clusters de différenciation qui sont des protéines exprimées à leur surface. Elles sont caractérisées par seulement certains d’entre eux procurant aux clusters la propriété d’être de réels marqueurs diagnostiques utilisés pour l’identification de ces cellules. Ils ont des rôles divers au sein de l’organisme, notamment dans la différenciation de ces cellules au niveau de la moelle osseuse, mais encore dans la réponse immunitaire, etc.

I) Les cellules de la réponse immunitaire innée

1) Les phagocytes

Les phagocytes ou cellules phagocytaires sont les éboueurs de l’organisme, capables d’endocyter des bactéries et des cellules mortes ; on parle de phagocytose (cf. chapitre « Immunité innée »). Parmi eux on compte les macrophages, les cellules dendritiques, et les polynucléaires.

a) Le monocyte

Le monocyte est une cellule sanguine immature de la famille des leucocytes, qui provient de la moelle osseuse. Cette cellule se différencie une fois dans les tissus où elles résideront, et sera ainsi à l’origine des macrophages et des cellules dendritiques.

b) Le macrophage

Le macrophage est la cellule phagocytaire par excellence qui provient de la différenciation des monocytes. Il joue également le rôle de cellule présentatrice d’antigène, mais de manière beaucoup plus occasionnelle que les cellules dendritiques, il présente donc les molécules de classe 2 du CMH.

Un des rôles principal des macrophages est le nettoyage de l’organisme, dont des corps apoptotiques et nécrotiques, les poussières et les agents pathogènes. Ils se doivent donc d’être ubiquitaires au sein de l’organisme (tissus conjonctifs, foie, tissus nerveux, poumons, plasma, rate, …). Les macrophages résidents portent chacun une appellation caractéristique suivant le tissu dans lequel il se trouve : les cellules de Kupffer dans le foie, les cellules microgliales dans les tissus nerveux, les macrophages alvéolaires dans les poumons…

Les macrophages présentent les récepteurs membranaires CD4, B7 et CCR5, pratiquement tous les PRR membranaires (= PRR endocytique), et les molécules de classe 1 et 2 du CMH.

c) La cellule dendritique (CD)

La cellule dendritique est une cellule immunitaire présentant des expansions cytoplasmiques appelées des dendrites, et présente dans l’ensemble des tissus de l’organisme, plus spécifiquement au niveau de l’épiderme et au niveau du thymus. Elle a deux origines, soit myéloïde en dérivant du monocyte, soit lymphoïde.

La cellule dendritique a différent rôle dans la réponse immunitaire :

• Elle joue le rôle de cellule phagocytaire et de cellules présentatrice d’antigène, lui permettant d’activer les lymphocytes (B et T) présents au niveau des organes lymphoïdes secondaires. Elle a donc un rôle principal dans l’activation de la réponse immunitaire adaptative. En effet une fois l’antigène phagocyté et présenté, la cellule dendritique quitte sont lieu de résidence et migre vers les organes lymphoïdes secondaires. Au niveau de l’épiderme elle est capable de s’insérer entre les cellules épithéliales et ceci car elle exprime les mêmes molécules d’adhérences que celles présentent au niveau des jonctions intercellulaires (occludines, …).
• Au niveau du thymus elle joue un rôle essentiel dans le maintient de la tolérance au soi, dans la sélection négative des lymphocytes T (cf. suite du cours).

Les cellules dendritiques présentent pratiquement tous les PRR membranaires (= PRR endocytique), et les récepteurs membranaires CD4, B7 et les molécules de classe 1 et 2 du CMH.

d) Les polynucléaires ou granulocytes

Les polynucléaires ou granulocytes sont des leucocytes ayant pour origine la moelle osseuse. Attention leur appellation « polynucléaire » est a due à une erreur historique, en effet ces cellules ne sont pas polynucléées mais présentent des noyaux polylobés. On en distingue trois types : les neutrophiles, les basophiles et les acidophiles, qui portent leur qualificatif de la propriété de leur cytoplasme et qui présentent des rôles distinct.

• Les polynucléaires neutrophiles sont les plus nombreux dans le sang. Ils ont un rôle principal dans la phagocytose et sont attirés sur le lieu de l’infection par les chimiokines libérées par les macrophages et les autres cellules présentes. Il passe ainsi par diapédèse du vaisseau sanguin où il situe en temps normal, vers les tissus conjonctifs cibles. Contrairement aux autres cellules phagocytaires, les polynucléaires neutrophiles meurent suite à la phagocytose.
• Les polynucléaires basophiles sont les moins nombreux et jouent un rôle essentiel dans l’allergie. En effet, lorsqu’ils rentrent en contact d’allergènes ils déversent le contenu de leurs granulations, dont de l’histamine qui active la réaction inflammatoire. Dans leurs granulations on trouvera également de l’héparine qui empêchera la coagulation sanguine et qui augmentera la perméabilité des capillaires, augmentant la réaction inflammatoire et facilitant la diapédèse.
• Les polynucléaires acidophiles (ou éosinophiles) ont une action antiparasitaire en déversant sur eux le contenu de leurs granules, et jouent un rôle mineur dans l’allergie.

2) La cellule NK (pour « Natural Killer »)

La cellule NK fait parti des lymphocytes car elle découle du progéniteur lymphoïde au niveau de la moelle osseuse ; elle fait partie des grands lymphocytes granuleux (GLG). Elle ne correspond cependant ni à un lymphocyte B ni à un lymphocyte T, ne présentant respectivement ni le dimère Igα-Igβ ni le cluster de différentiation CD3. La cellule NK est elle, caractérisée par le cluster de différentiation CD56.

La cellule NK peut tuer les cellules cibles de manière spontanée, en faisant intervenir les molécules de classe 1 du CMH, et sont capables de faire la différence entre une cellule saine et une cellule « malade ». Pour se faire elle présente deux grands types de récepteurs :

• des récepteurs activateurs ayant comme ligand le « ligand activateur » présent à la surface des cellules de l’organisme.
• des récepteurs inhibiteurs ayant comme ligand les molécules de classe 1 du CMH qui sont exprimées par toutes les cellules saines nucléées de l’organisme.

La cellule NK est donc spontanément une cellule tueuse envers toutes les cellules, mais inhibée par la présence de molécule de classe 1 du CMH, d’où sont nom de cellule « Natural Killer », ce qui donne en français « cellule tueuse naturelle ».

La cellule NK exprime également :

• Un dimère DAP-12 associé au récepteur activateur et présentant des motifs ITAM nécessaire à la transmission du signal intracellulaire.
• Des récepteurs RFC qui sont des récepteurs reconnaissant les fragments constants (Fc) des anticorps Ig-G. En effet ces anticorps jouent le rôle d’opsonines, qui sont reconnu par la cellule NK permettant la lyse de la cellule cible. Ces récepteurs RFC ne sont autre que le CD16.

3) Le mastocyte

Le mastocyte est une variété de leucocytes jouant un rôle primordiale dans les allergies. Il est habituellement situé au niveau des tissus conjonctifs, des poumons, des ganglions lymphatiques, de la rate et bien évidemment de la moelle osseuse où il est produit.

Le mastocyte contient des granulations contenant de l’histamine, de l’héparine, de la sérotonine et des enzymes diverses. Tout comme le polynucléaire basophile, le mastocytes a donc plusieurs effet : activation et amplification de la réaction inflammatoire, diminution de la coagulation sanguine, augmentation de la perméabilité des capillaires facilitant la diapédèse.

Le mastocyte exprime des récepteurs membranaires aux fragments constants (Fc) des immunoglobulines E (IgE) qui ont également un rôle caractéristique dans les allergies. Lorsque le mastocytes, complexés avec ces IgE dirigé spécifiquement contre un allergène, rentre en contact avec cet allergène, il y a dégranulation, provoquant des réactions allergiques qui peuvent être très grave parfois même jusqu’à des chocs anaphylactiques.

4) Les cellules résidentes

En effet les cellules résidentes ont un rôle dans la réponse immunitaire innée, dans le sens où ce sont des cellules nucléées qui expriment donc les molécules de classe 1 du CMH, ainsi que des cytokines de type interférons. Ces cellules expriment également les récepteurs TLR (PRR membranaires).

II) Les cellules de la réponse immunitaire adaptative

Les lymphocytes sont les cellules majeures de la réponse immunitaire adaptative qui font partis des leucocytes. Ils sont principalement de deux types :

• D’une part les lymphocytes B (LB) ou cellule B, dont la lettre « B » provient de la « Bourse de Fabrice » qui est un organe d’oiseaux dans lequel les LB arrivent à maturité. Chez l’Homme, les lymphocytes B arrivent à maturité dans la moelle osseuse. Ils sont caractérisés par la présence d’un BCR qui leurs permettent de reconnaître des fragments antigéniques.
• D’autre par les lymphocytes T (LT) ou cellule T, dont la lettre « T » provient du « Thymus », organe humain dans lequel les LT arrivent à maturité. Ils sont caractérisés par la présence d’un TCR qui leurs permettent de reconnaître des fragments antigéniques.

Les lymphocytes ont différentes localisations suivant leur stade de maturité, en effet ils sont d’avantages présents aux niveaux des organes lymphoïdes secondaires, du sang et de la lymphe lorsqu’ils ne sont pas encore activé, et ont une localisation ubiquitaires lorsqu’ils sont activés.

Les lymphocytes sont les seuls cellules sanguines à avoir une double différenciation, et ceci sous l’influence de l’antigène.

1) Le lymphocyte B

Le lymphocyte B est responsable de l’immunité humorale, qui vise à produire les anticorps spécifiques de l’agent pathogène. En plus du BCR, le lymphocyte B est caractérisé par un dimère Igα-Igβ qui est associé au BCR (IgM), des récepteurs de cytokines, des protéines membranaires telles que des intégrines (LFA-1), des sélectines, des immunoglobulines-like, les récepteurs membranaires B7 et des clusters de différenciation CD19, CD21, CD35, CD45, CD80 (ou B7-1 est le ligand de CD28 présent à la surface des lymphocytes T), CD81 et CD86 (ou B7-2 est le ligand de CD28 présent à la surface des lymphocytes T), etc.

Le lymphocyte B aura 2 destinées, en effet il se différenciera :

• Soit en plasmocytes qui sécrètent les anticorps solubles qui iront se fixer sur l’antigène (opsonisation), facilitant ainsi la phagocytose. Ces cellules ne présentent pas d’anticorps membranaires.
• Soit en lymphocyte B mémoire qui expriment à leur surface les anticorps spécifique d’un antigène, permettant une réponse plus rapide si une seconde infection se présente.

Le lymphocyte B joue également le rôle de cellule présentatrice d’antigène et présente donc ainsi les molécules de classe 2 du CMH, en plus des molécules de classes 1 du CMH.

2) Le lymphocyte T

Le lymphocyte T est responsable de l’immunité cellulaire, qui vise à détruire les cellules pathogènes, que ça soit des bactéries ou des cellules cancéreuses. En plus du TCR, le lymphocyte T est caractérisé par le cluster de différentiation CD3, ainsi que par un certain nombre de protéines membranaires : des immunoglobulines, des intégrines, des sélectines L, des récepteurs de cytokines et d’autres clusters de différenciation CD4 ou CD8, CD2 (récepteur des clusters CD48 et CD58 présents sur les cellules présentatrices d’antigènes), CD28 (récepteur des clusters CD80 ou B7-1, et CD86 ou B7-2), CD45 et CD154 (ligand de CD40 (CD40-L) que l’on trouve à la surface des cellules présentatrices d’antigènes), etc.

On distingue plusieurs types de lymphocytes T :

• Les LT CD8 qui ont comme destinée leur évolution en LT cytotoxique.
• Les LT CD4 qui donneront des LT helper (ou auxiliaires) qui ont un rôle de régulation de la réponse immunitaire adaptative par activation d’autres cellules immunitaires.

III) Cellules à l’interface entre les deux systèmes

1) La cellule NKT

La cellule NKT (pour « Natural Killer T ») est une cellule intermédiaire entre la cellule NK et le lymphocyte T. Elle fait parti des lymphocytes car elle découle du progéniteur lymphoïde au niveau de la moelle osseuse, mais contrairement à la cellule NK, elle présente un TCR bien qu’il soit quasiment invariant, autrement dit c’est le même sur toutes les cellules NKT.

La cellule NKT dérive de thymocytes au niveau du thymus, où elle acquiert son TCR α-β, ainsi que le CD3 lors de l’ontogénie des LT, mais se distingue du LT α-β car elle ne présente ni CD4, ni CD8.

Le TCR présenté par les cellules NKT est caractéristique dans le sens où il reconnait les lipides et les glycolipides présentés par des molécules structurellement proches des molécules de classe 1 du CMH, les CD1d qui sont également invariant. Parmi les lipides reconnus on compte les glycosphingolipides d’origine bactérienne, ou d’origine endogène produit lors de l’interaction avec des bactéries.

Lorsque la cellule NKT est activée, les cellules présentatrices d’antigène se fixe à la cellule NKT qui produit ainsi un certain nombre de cytokines (IL-4, IL-13 et interférons γ) qui activeront quasiment tous les types de cellules immunitaires.

2) Le lymphocyte T γ-δ

Les LT-γδ sont des lymphocytes T particuliers caractérisés par l’expression d’un TCR-1 associé à un CD3 mais ne présentant ni CD4, ni CD8. Il est beaucoup plus rare que les LT présentent un TCR-2.

IV) Les organes et tissus lymphoïdes

Les organes et tissus lymphoïdes correspondent au lieu de résidence des lymphocytes et d’autres cellules du système immunitaire. Ils se distinguent en deux groupes :

• Les organes lymphoïdes primaires ont la capacité de produire, et/ou de provoquer la prolifération et la maturation des lymphocytes. Ils correspondent à la moelle osseuse et au thymus.
• Les organes lymphoïdes secondaires sont des lieux de concentration des lymphocytes, au niveau desquels s’effectue l’activation de la réponse immunitaire adaptative, autrement dit l’activation des lymphocytes qui se différencieront en cellules effectrices et cellules mémoires. Parmi eux on compte les ganglions lymphatiques, la rate et les MALT (pour « Mucosa Associated Lymphoid Tissue » comprenant les amygdales et les plaques de Peyer).

1) Organes lymphoïdes primaires

a) La moelle osseuse

La moelle osseuse correspond au tissu présent dans la partie centrale des os ; mais attention seule la moelle osseuse présente au niveau des os courts et plats (sternum, côtes, vertèbres, os iliaques, voute du crâne, épiphyses proximales de l’humérus et du fémur, …), possède une activité hématopoïétique, autrement dit la capacité de produire les différentes lignées de cellules sanguines. En effet seuls ces os possèdent encore de la moelle osseuse rouge constituée de cellules souches hématopoïétique multipotentes (CSH), en opposition à la moelle osseuse jaune constituée de cellules graisseuses (adipocytes). Ces cellules souches multipotentes ont la capacité de se multiplier à l’infini et de se différencier en un large éventail de cellules. Il est important de faire la remarque que l’Homme adulte ne possèdent plus de cellules souches totipotentes, ni pluripotentes, celles-ci étant uniquement présentent au stade embryonnaire.

La moelle osseuse est également constituée de cellules stromales qui constituent un tissu de soutien permettant la multiplication et la différenciation des cellules souches hématopoïétique.

Les sinus veineux présent dans la moelle osseuse sont très permissifs, permettant ainsi un passage aisé des cellules sanguines vers le sang. En effet ces vaisseaux présentent une lame basale discontinue.

b) Le thymus

Le thymus est un organe lympho-épithéliale situé dans la partie antéro-supérieur du médiastin (cavité thoracique), qui va croître jusqu’à la puberté puis diminuer par la suite mais sans disparaître totalement. Il joue un rôle primordial dans la différenciation des lymphocytes T, mais ce n’est pas le seul organe à avoir cette propriété ; en effet d’autres tissus ont la capacité de réaliser la différenciation des LT mais dans de moindre mesure, notamment au niveau de l’épithélium digestif (cf. Plaques de Peyer dans la suite de ce cours).

Dans le thymus on trouve différents types de cellules :

• Des cellules dendritiques qui jouent un rôle essentiel dans le maintient de la tolérance au soi, dans la sélection négative des lymphocytes T.
• Des thymocytes qui correspondent aux cellules lymphoïdes immatures provenant de la moelle et qui prennent cette appellation en arrivant dans le thymus et jusqu’à ce qu’elles en sortent.
• Des cellules épithéliales qui forment la trame dans laquelle va se loger les thymocytes et qui sécrètent des facteurs nécessaire à la différenciation des thymocytes. En effet les cellules épithéliales forment une structure caractéristique au niveau de la médulla, le corps de Hassall ; ce dernier produit la lymphopoïétine.
• Des macrophages.

On distingue 3 zones dans le thymus :

• Le cortex est la zone la plus externe au niveau de laquelle se produit la sélection positive (acquisition de la tolérance au soi) des thymocytes. On y trouve surtout des cellules épithéliales, des thymocytes et quelques macrophages.
• La jonction cortico-médullaire est le lieu d’entrée des progéniteurs qui viennent de la moelle et de sortie des cellules matures.
• La médula est la zone la plus interne au niveau de laquelle se produisent l’accumulation des cellules matures et la sélection négative. On y trouve des thymocytes, macrophages et des cellules dendritiques. La médulla donne l’impression d’être lobulé, et chacun de ces lobules est centrée par un corpuscule de Hassall qui est une différenciation kératinisante des cellules épithéliales.

2) Organes lymphoïdes secondaires

a) Les ganglions lymphatiques

Les ganglions lymphatiques sont répartis dans tout l’organisme, le plus souvent groupés en aires ganglionnaires. Ils sont entourés d’une capsule fibreuse conjonctive, percée de vaisseaux lymphatiques efférents qui déversent la lymphe au niveau de sinus, au niveau desquels la lymphe traverse ensuite tout le ganglion pour finalement ressortir par les vaisseaux lymphatiques afférents au niveau du hile. Les vaisseaux lymphatiques afférents ont des valvules empêchant le retour de la lymphe du ganglion vers les lymphatiques.

Ces sinus bordent les différentes parties du ganglion : le cortex, le paracortex, et la médulla. On distingue les sinus sous-capsulaires directement localisés sous la capsule conjonctive, les sinus corticaux bordant latéralement le cortex, le paracortex et la médulla, et enfin les sinus médullaires situés dans la partie centrale du ganglion.

Les ganglions jouent un rôle principal dans la réponse immunitaire car ils sont le lieu de prolifération et de différenciation des cellules immunitaires, et également car ils jouent le rôle de filtre de la circulation lymphatique. Le filtre dépend de la charpente réticulaire dont les mailles arrêtent les éléments cellulaires : cellules cancéreuses, cellules présentatrice d’antigène (cellules dendritiques, macrophages, LB…).

Les différentes parties du ganglion se distinguent les unes des autres par leur position dans le ganglion ainsi que par leur contenu cellulaire.

• Le cortex correspond à la partie la plus externe comportant les follicules lymphoïdes de deux types qui sont tous deux caractérisés par la présence de lymphocyte B :
  • Les follicules lymphoïdes primaires sont des formations homogènes constituées d’une population uniforme en lymphocytes B et au niveau desquels on n’observe pas de réponse immunitaire, mais une multiplication accru de ces lymphocytes. En microscopie les follicules lymphoïdes primaires apparaissent sombres.
  • Les follicules lymphoïdes secondaires correspondent à des follicules lymphoïdes primaires modifiés, présentant des centres germinatifs au niveau desquels la réaction immunitaire est en train de se produire. La stimulation antigénique est elle-même à l’origine de la croissance du follicule secondaire. En microscopie les centres germinatifs apparaissent clairs par rapport au reste du follicule qui est comparable au follicule primaire.
• Le paracortex correspond à des nappes lymphoïdes entourant le cortex et caractérisé par la présence de lymphocyte T, de cellules dendritiques ainsi que de veinules post-capillaires cubiques que l’on appelle HEV (pour veinule à endothélium haut). C’est dans cette zone que les LT et LB passent du sang dans les ganglions, et c’est là que se produisent les interactions entre les LT et les cellules dendritiques, ainsi qu’entre les LT et les LB.
• La médulla est la partie la plus interne des ganglions, correspondant à des cordons médullaires et contenant surtout des macrophages, des plasmocytes et des LB mémoires.

b) La rate

La rate est un organe abdominal intra-péritonéal, situé dans l’hypochondre gauche. Elle n’est pas branchée sur la circulation lymphatique, mais sur la circulation sanguine. On y distingue :

• La pulpe rouge est directement localisée sous la capsule et joue un rôle important dans la régulation de la formation et de la destruction des éléments figurés du sang, notamment des hématies. Elle correspond à la partie la plus vaste de la rate et est constituée de deux éléments principaux :
  • Les cordons de Billroth composés de la trame réticulaire et des cellules associées. On observe des dépôts d’hémosidérine qui est une forme de stockage du fer.
  • Les capillaires sinusoïdes caractérisés, comme au niveau de la moelle osseuse rouge, d’une lame basale discontinue procurant une perméabilité plus importante.
• La pulpe blanche donne lieu à des rencontres antigènes-lymphocytes et est centrée par une artériole. Elle est construite en deux zones :
  • La gaine lymphoïde péri-artérielle riche en lymphocyte T.
  • Le corpuscule de Malpighi correspond à un amas de lymphocytes, essentiellement de LB.

c) Les amygdales

Les amygdales (ou tonsilles) sont des formations lymphoïdes pairs, en forme d’amande, situés dans la gorge et jouant un rôle important dans les défenses immunitaires par leur localisation. En effet est sont situées à l’entrée des voies respiratoires sur le pourtour du pharynx.

On distingue plusieurs types d’amygdales, dont les plus volumineuses sont les amygdales palatines, les autres ayant des fonctions accessoires (amygdales linguales, amygdales pharyngiennes, amygdales vélopalatines, amygdales tubulaires). L’ensemble des amygdales constituent l’anneau de Waldeyer.

Les amygdales sont constituées de follicules lymphoïdes situés sous un épithélium multi-stratifié non kératinisé, qui va former des invaginations appelées cryptes. Les follicules lymphoïdes sont, comme au niveau des ganglions lymphatiques, des zones caractérisées par la présence de lymphocytes B et sont particulièrement présent au niveau des cryptes. Entre ces follicules on observe des nappes diffuses de lymphocytes T.

d) Les plaques de Peyer

Les plaques de Peyer correspondent à des agrégats de follicules lymphoïdes primaires et follicules lymphoïdes secondaires présent au niveau de la paroi intestinale dans la partie terminale de l’intestin grêle. A la surface de l’intestin on observe la présence de villosités qui cessent en regard des follicules au niveau des plaques de Peyer. Ces follicules sont caractérisés par la présence de lymphocytes B. Les lymphocytes T sont situés de manière plus diffuse à la périphérie des follicules.

La plaque de Peyer possède dans sa partie la plus centrale un dôme qui est caractérisée par la présence de cellules dites « cellules M ». Ces cellules caractéristiques forment une cavité intra-épithéliale où se logent différents types de cellules du système immunitaire responsables des défenses mises en place à ce niveau là : macrophages, cellules présentatrices d’antigènes, lymphocytes…